1644年(清顺治元年)，崇祯帝自尽，明王朝倾覆，澳门葡萄牙人仍全力支持残存的南明政权的抗清事业。1645 年3月，耶稣会士毕方济(Franois Sambias，1582-1649)奉南明福王之命前往澳门求援，受到澳葡当局的隆重接待。由於福王政府旋即覆亡，毕方济又向建立在福州的唐王政府表示忠诚，与信奉天主?的太监庞天寿一起去澳门购炮请兵。葡萄牙人予以积极的支持，给他们提供了一批大炮，还选派了30。名士兵。唐王政府则同意将对面山下的一块地方作为耶稣会士陆若汉的墓地，开始了葡人居留对面山的历史。不久，唐王政府被清军消灭，庞天寿就带这支葡萄牙军队去投奔建在桂林的桂王政府。葡萄牙的军事援助对于桂王政府的抗清起了很大的作用，多次击退清军，同时，耶苏会士也积极地在南明君主中传播天主?，南明君主纷纷皈依天主，太后、皇后及太子均入?。1648年(南明永历二年)，久病的太子在受洗後恰好病愈，王太后还派庞天寿前往澳门，请求耶苏会的司铎们举行弥撒大祭。10月17日，庞天寿入澳，各炮台鸣炮致敬，修道士们列队出迎。10月31日，圣保罗?堂为南明王室隆重地举行弥撒，弥撒结束，澳门总督又设宴款待使者，还赠送火枪100支作为给桂王政府的礼物。桂王政府也因之答应永远豁免每年500两的地租银，并豁免澳葡数年的船舶饷税。澳葡政府与南明政权一直保持?良好的关系，直至桂王政权的最後灭亡。