公元280年（吴天纪四年西晋太康元年），三月龙骧将军王濬率巴蜀之军克武昌，进逼建业，吴亡，三国归晋。分武昌县复置鄂县。武昌仍为郡治，属荆州。

　　公元291年（西晋元康元年），武昌郡属江州。

　　公元311年（西晋永嘉五年），陶侃任武昌太守，于城东辟“夷市”，开集贸；城西植“官柳”。西山东麓建陶侃读书堂，堂前有“陶公井”。后出土“侃”字印。

　　公元322年（东晋永昌元年），荆州刺史王敦镇守武昌，两年后杀郭璞于南冈，叛晋。温峤、庾亮讨伐王敦。东晋咸和元年，温峤守武昌。咸和三年，温峤、庾亮推陶侃为盟主，率武昌兵攻建康平苏峻、祖约叛军。

　　公元334年（东晋咸和九年），陶侃卒于樊口。庾亮接任江荆豫益梁雍六州都督，领江荆豫三州刺史镇武昌。世称南楼为庾亮楼。

　　公元307——312年（东晋永嘉年间），葛洪驻足武昌，结庐炼丹，养生修道。葛山、洪港、葛店及神山乡、洪道乡因其得名。有葛山石洞、洗药池、琴床石、葛店斗牛观、白鹿矶等遗迹。

　　公元381年（东晋太元六年），高僧慧远挂锡寒溪，于吴王避暑宫故基建寺，倡“净土宗”。清同治三年，湖广总督官文重修此寺，更名“古灵泉寺”。

　　公元420年（东晋元熙二年），车胤卒，葬燕矶车湖。胤幼贫勤学，囊萤照读，传千古佳话，后封临湘侯。植物学家、武昌人戴凯之著中国第一部《竹谱》。

　　公元454年（南朝宋孝建元年），武昌郡领武昌、阳新、鄂三县属郢州，州治设夏口。

　　公元532年（南朝梁中大通四年），分郢州置北新州，州治设武昌。

　　公元546年（南朝梁大同十二年），邵陵王萧纶于樊山建无相寺。

　　公元551年（南朝梁大宝二年），湘东王萧绎派王僧辩、陈霸先率军平侯景之乱，大败侯景于芦洲。

　　公元557年（南朝陈永定元年），武昌郡仍属郢州，领武昌、鄂、西陵三县。