１６０４年１２月２５日，沈有容斥退了第一次侵入澎湖的荷兰侵略军。之后，又过了２０年的１６２４年，重新武装起来的荷兰人凭着武器先进，再度入侵澎湖，并于第二年占领了台湾西南部的沿海地区。他们在今天台南市的安平镇修建了一座城堡，叫台湾城。１６２５年，他们仅仅用１５匹粗布的代价，又从高山族的新港社骗到了一大块土地，修筑了赤嵌市街。有这样一个“牛皮割地”的传说，说当时荷兰殖民者向新港社的高山族首领提出，借一张牛皮那么大的地方堆放货物。善良、纯朴的高山族人民答应了他们的请求。哪知道狡诈的荷兰殖民者把牛皮剪成细丝，圈占了很大一片地方，修筑了赤嵌城。

　　当时，台湾城与赤嵌城之间，隔着一个大海湾叫台江，台江沿岸，主要是高山族人的家园。他们在这里捞鱼捕鹿，采集耕种。那时的台南一带，不容分布着许多汉族人的村庄，这些汉族人的祖先迁到台湾后，把亘古荒原开辟成良田。荷兰殖民者入侵后，就以这两座城堡为根据地统治台湾。从此，台湾第一次变成了西方国家的殖民地。

　　荷兰人对台湾的统治和经营，主要是由荷兰国内的东印度公司负责。他们的经营目的就是要猖霸台湾的各种生意。荷兰人在台湾统治了３８年，通过出口砂糖、稻米、鹿皮，与中国大陆东南沿海进行走私贸易，以及从台湾住民身上收取各种名目的税钱，搜刮了大量的财富。

　　荷兰人的占领和残酷剥削，一直遭到台湾各族人民的强烈反抗。１６５２年，台湾人民推举一个叫郭怀一的人领导反荷兰人大起义。

　　郭怀一本来是郑芝龙的部下。郑芝龙接受明朝的招抚，由海上国到福建之后，郭怀一就留在台湾，在赤嵌城附近定居，从事开垦，创立了家业，成了当地的一家富裕农户。由于他疏财尚义，结纳了不少有识之士，在群众中很有威望，因此，荷兰人委任他当了村长。但是，郭怀一痛恨荷兰人侵占台湾，鱼肉台湾同胞。于是，他便聚集同胞秘密策划消灭荷兰人，夺回台湾主权。

　　１６５２年９月７日，郭怀一邀请附近村庄的好友和村长，到家里商讨举行起义，驱逐荷兰人的事。他们计划在９月１７日，也就是中秋节的晚上，由郭怀一邀请荷兰官吏赴宴，乘机在席间杀死他们。然后，假装护送荷兰长官回去，骗开城门，一举捣毁侵略者的巢穴台湾城。

　　但是，郭怀一没有想到，他的弟弟郭保宇成了出卖他的叛徒，将起义计划报告了荷兰长官。在这种情况下，郭怀一当机立断，决定提前在当天夜里起义。在郭怀一的率领下，除少数人有火枪外，１０００多农民手拿大刀、木棒、竹竿，举着火把，勇猛地向赤嵌城进攻，当时，赤嵌城住有３０多名荷兰兵，还没有来得及反抗，就做了刀下鬼。只有４名住在马棚附近的士兵，在混乱中逃往台湾城城去了。这一夜，熊熊烈火，把赤嵌城烧了大半。

　　 第二天，荷军长官派但克尔率领１２０名荷枪实弹的侵略兵，乘船扑向赤嵌城。郭怀一指挥起义军在台江东岸布防，准备歼灭这股荷兰兵。哪知道荷兰船还没有靠岸，就向岸上发炮轰击；兵士们也跳进水中，边射击边向岸上冲来。大刀、木棒、竹竿毕竟挡不住子弹的射击，起义军不得不向后退却。突然，一颗子弹射中郭怀一的肩膀，他忍着痛苦指挥战斗，最后终于倒下。临死前，他口中还不断高呼：“杀呀！”“前进！”

　　起义军在副则吴化龙的率领下，向南撤退，以后转战到台湾南部山地，经过半个月的浴血奋战，最后被荷兰军镇压下去了。郭怀一起义，是中华儿子为反抗外来统治，收复台湾主权而进行的第一次大规模的流血斗争，也是一次大规模的驱逐荷兰侵略者的民族革命运动。